在免疫治疗的发展道路上，两年的时光似乎也只是短短一瞬。在奇点糕眼里曾经还像一棵幼苗，处在探索阶段的肺癌免疫新辅助治疗，如今已经长成了大树。 在近期召开的美国癌症研究协会（AACR）年会上，全球首个肺癌免疫新辅助治疗III期临床研究CheckMate-816的首个阳性终点结果公布：纳武利尤单抗+化疗的新辅助治疗方案，在肿瘤病理完全缓解（pCR）率上显著优于标准含铂双药化疗！ 纳武利尤单抗的这一胜利，是免疫新辅助治疗首次在非小细胞肺癌（NSCLC）中取得成功，对面临着高复发风险的许多早期患者，这一全新的治疗模式无疑意义深远。继晚期NSCLC之后，早期肺癌的治疗格局也要开始改写了。 以手术为主的多学科治疗，有望治愈分期在I-IIIA期的NSCLC患者，但患者手术后5年内的复发率仍高达30-55%[1]，围手术期的新辅助/辅助化疗，也只能使患者的5年生存率提升5%，疗效比较有限[2]。 因此在治疗晚期肺癌大获成功后，免疫检查点抑制剂们就开始向早期NSCLC的新辅助/辅助治疗进军，与传统化疗相比，免疫治疗在作用机制上也有优势。 拿新辅助治疗来说，手术前患者肿瘤体积大、新抗原多，免疫系统功能也相对完整，免疫新辅助治疗可以充分激活免疫应答，在术前缩小肿瘤，还有望清除手术时还没有被发现的微小转移灶[3]。 免疫新辅助治疗激活全身免疫应答的作用机制 （图片来源：《科学》） 目前开展的免疫治疗临床研究，采用的治疗模式非常多样化，本次取得成功的CheckMate-816研究是术前免疫+化疗的联合新辅助，此外还有术前免疫单药新辅助、术后免疫单药辅助、围手术期新辅助+辅助治疗等多种已有成果的模式。 值得一提的是，免疫新辅助治疗临床研究中，衡量疗效的指标一般是肿瘤病理学完全缓解（pCR）或主要病理缓解（MPR，即新辅助治疗后肿瘤内残余癌细胞≤10%），而非治疗晚期NSCLC常用的总生存期（OS）或无进展生存期（PFS）。 有效的新辅助免疫治疗可实现MPR甚至pCR，改善长期预后 （图片来源：《科学》） 早期NSCLC患者的预后相对较好，所以临床研究要想收集PFS、OS等疗效数据，就要进行长期随访，像新辅助化疗的一项研究，从开始入组到发表结果竟然用了12年[4]，这么长的时间都够新一代免疫检查点抑制剂问世了，实在是等不起。 而如果在pCR、MPR这些指标上表现出色，就意味着新辅助治疗充分实现了术前杀灭癌细胞的目标，有望改善患者的预后。2014年《柳叶刀·肿瘤学》的一篇专家意见引用多个化疗研究，提出以MPR作为NSCLC新辅助研究的替代终点[5]。 2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，首个对NSCLC新辅助化疗后病理学应答和OS关联的Meta分析CA209-8Y9结果公布，提示新辅助治疗达到pCR或MPR，与患者更好的OS、EFS结果有关[6]。 CA209-8Y9分析的主要数据 （图片来源：ESMO 2020） 如果NSCLC的免疫新辅助治疗效果更胜化疗，就有望帮助更多患者实现长期治愈，这也是CheckMate-816这样大规模临床III期研究的意义所在。 从新辅助治疗方案来看，CheckMate-816研究各组有点像早期研究集合体，本次分析的358名患者分别接受含铂双药化疗，或者纳武利尤单抗+含铂双药化疗（基于早期研究结果，纳武利尤单抗+伊匹木单抗（Ipilimumab）组停止入组）。 研究的主要终点有两个，第一个是本次报告的pCR数据，第二个则是术后接受标准辅助治疗（化疗±放疗，是否接受放疗由研究者判断）后，患者的无事件生存期（EFS），次要终点包括MPR、OS及从治疗到患者出现远处转移或死亡的时间。 CheckMate-816研究设计 本次报告的pCR数据显示，纳武利尤单抗+化疗组的pCR率达到24.0%，而单纯化疗组仅为2.2%，纳武利尤单抗+化疗组的pCR率高出了十多倍（OR=13.94，P<0.0001），MPR率也是36.9%对8.9%（OR=5.70），同样完胜。 研究主要终点pCR数据对比 进一步的分析显示，纳武利尤单抗+化疗组患者的肿瘤内，平均仅残余10%的癌细胞，而单纯化疗组平均残余的癌细胞高达74%；影像学判断的客观缓解率方面，纳武利尤单抗+化疗组为54%，同样高于单纯化疗组的37%。 研究中两个治疗组缩瘤效果对比 从pCR、MPR、缩瘤效果等多项指标来看，纳武利尤单抗+化疗的新辅助治疗方案，都在疗效上实现了完胜。而在治疗安全性方面，纳武利尤单抗+化疗组与单纯化疗组的不良事件、严重不良事件发生率也基本一致，基本未对手术产生影响。 而研究还对90例患者开展了探索性分析，数据显示纳武利尤单抗+化疗组在新辅助治疗结束后达到ctDNA清除的24名患者，pCR率可达46%，而未达ctDNA清除的19名患者均未达到pCR。 ctDNA清除率与pCR率相关性的探索性亚组分析 本届AACR年会上还公布了NADIM研究的一项后续分析：基线时检测患者ctDNA突变等位基因频率（MAF）<1%，与免疫新辅助治疗后更好的PFS（HR=0.24）、OS（HR=0.04）有关。结合这两项数据来看，未来以液体活检指导免疫新辅助治疗或许大有可为[7]。 CheckMate-816研究是继尿路上皮癌、食管癌/胃食管连接癌、黑色素瘤之后，纳武利尤单抗第四项取得成功的治疗早期癌症III期研究，虽然EFS、OS等长期疗效数据还需要进一步随访，但纳武利尤单抗已经成为了肺癌新辅助治疗的领头羊。 在此前开展的很多早期临床探索中，含纳武利尤单抗方案的MPR、pCR率就相对更好，CheckMate-816研究达到pCR主要终点也印证了这些数据。不过免疫新辅助治疗要彻底改写早期NSCLC围术期免疫治疗格局，要做的工作还有很多。 免疫新辅助治疗的“筚路蓝缕” 继两年前奇点糕们介绍过的CA209-159研究后，各种PD-1/L1抑制剂的临床研究又报告了不少成果，例如下面表格中纳武利尤单抗的研究，不同方案MPR、pCR率都相当不错，提示了新辅助治疗的有效性[8-11]。 纳武利尤单抗新辅助治疗早期研究汇总 拿MPR、pCR率都相当出色的NADIM研究来说，接受免疫新辅助+辅助全程治疗的IIIA期患者，24个月PFS率达到77.1%，比研究设计中预估的55%要好得多，而比化疗时代约40%的水平更是几乎翻倍，患者的OS数据预计也会明显提升。 NEOSTAR、CA209-159两项研究初步的无复发生存期（RFS）数据，也显示免疫新辅助治疗有着不错的中期获益，并进一步证实MPR、pCR可以作为评价新辅助治疗长期疗效的替代终点。而且这些早期研究，还能解决另一个临床实际问题。 包含新辅助治疗的肺癌多学科治疗，在新辅助治疗后的下一步就是外科手术切除了，但不少外科医生会对新辅助治疗有些顾虑，担心免疫新辅助治疗的副作用是否会耽搁手术时机，或者影响手术切除率、切除范围、并发症风险等等。 不过从现有的临床数据来看，外科医生的顾虑并不是什么大问题：首先在纳武利尤单抗的各项研究中，超过90%的患者能完成新辅助治疗，这些患者此后接受手术切除的比例也接近90%，只有极少数患者因治疗副作用无法手术或耽搁手术。 对NADIM研究进行的外科角度分析也显示，虽然入组患者大多数是情况复杂，手术难度大的IIIA-N2患者，但纳武利尤单抗新辅助治疗对手术方式、切除范围、术中并发症和术后死亡风险都没有明显影响，整体治疗是相当安全可控的[12]。 NADIM研究切除范围、术式及并发症情况 （图片来源：European Journal of Cardio-Thoracic Surgery） 扫清外科手术的顾虑，对提高免疫新辅助治疗的认可度非常重要。而作为全球首个取得成功的肺癌免疫新辅助治疗III期研究，CheckMate-816研究的成功有望让免疫新辅助治疗真正进入临床，开始大踏步前行。 CheckMate-816研究是目前开展的免疫新辅助治疗III期研究中，最早启动并最先报告主要终点阳性结果的，此外还有多项方案不同的III期研究值得关注。 例如采用NADIM研究模式，即术前纳武利尤单抗+化疗新辅助、术后纳武利尤单抗辅助治疗的CheckMate-77T研究。有NADIM研究出色的MPR、pCR以及PFS数据在先，CheckMate-77T研究的数据也非常值得期待。 根据Biomarker进一步筛选患者，提前找到最适合免疫新辅助治疗的群体，则是另一个重要探索方向。从NADIM研究的探索性分析来看，患者PD-L1表达水平虽然与新辅助治疗的pCR、MPR率有关，但与患者PFS、OS的关系还不明确。对中国患者常见的EGFR、ALK等敏感突变，免疫新辅助治疗的价值也有待确定。 当然更加值得期待的，还是CheckMate-816等关键性研究的长期疗效数据，如果免疫治疗能在不影响手术和患者生活质量的前提下，有效降低患者的复发风险、提高长期生存率，那奇点糕相信，早期肺癌的治疗格局也一定会被改写。 参考资料： 1.Uramoto H, Tanaka F. Recurrence after surgery in patients with NSCLC[J]. Translational Lung Cancer Research, 2014, 3(4): 242. 2.Group N M C. Preoperative chemotherapy for non-small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of individual participant data[J]. The Lancet, 2014, 383(9928): 1561-1571. 3.Topalian S L, Taube J M, Pardoll D M. Neoadjuvant checkpoint blockade for cancer immunotherapy[J]. Science, 2020, 367(6477). 4.Hellmann M D, Chaft J E, William Jr W N, et al. Pathological response after neoadjuvant chemotherapy in resectable non-small-cell lung cancers: proposal for the use of major pathological response as a surrogate endpoint[J]. The Lancet Oncology, 2014, 15(1): e42-e50. 5.Douillard J Y, Rosell R, De Lena M, et al. Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stage IB–IIIA non-small-cell lung cancer (Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]): a randomised controlled trial[J]. The Lancet Oncology, 2006, 7(9): 719-727. 6.Waser N A, Adam A, Schweikert B, et al. 1243P Pathologic response as early endpoint for survival following neoadjuvant therapy (NEO-AT) in resectable non-small cell lung cancer (rNSCLC): Systematic literature review and meta-analysis[J]. Annals of Oncology, 2020, 31(S4): S806. 7.Provencio M, et al. High levels of baseline ctDNA constitute a poor prognostic factor in progression-free survival in patients receiving neo-adjuvant chemo-immunotherapy: Results from NADIM clinical trial. AACR 2021, Abstract 560. 8.Forde P M, Chaft J E, Smith K N, et al. Neoadjuvant PD-1 blockade in resectable lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 378(21): 1976-1986. 9.Zinner R, Axelrod R, Solomides C C, et al. Neoadjuvant nivolumab (N) plus cisplatin (C)/pemetrexed (P) or cisplatin /gemcitabine (G) in resectable NSCLC[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(15_suppl): 9051. 10.Provencio M, Nadal E, Insa A, et al. Neoadjuvant chemotherapy and nivolumab in resectable non-small-cell lung cancer (NADIM): an open-label, multicentre, single-arm, phase 2 trial[J]. The Lancet Oncology, 2020, 21(11): 1413-1422. 11.Cascone T, William W N, Weissferdt A, et al. Neoadjuvant nivolumab or nivolumab plus Ipilimumab in operable non-small cell lung cancer: the phase 2 randomized NEOSTAR trial[J]. Nature Medicine, 2021, 27(3): 504-514. 12.Romero Román A, Campo-Cañaveral de la Cruz J L, Macía I, et al. Outcomes of surgical resection after neoadjuvant chemoimmunotherapy in locally advanced stage IIIA non-small-cell lung cancer[J]. European Journal of Cardio-Thoracic Surgery, 2021.
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